Klinik depresyon, tedavi edilebilir duygu durum bozukluklarının başında kabul ediliyor; ancak ne hastalık ne de buna karşı kullanılan ilaçlar tam olarak anlaşılmış değil. Birinci basamak SSRI (Seçici serotonin geri alım önleyici) tedavileri, nöronlar arasındaki iletişimi geliştirmek için nörotransmitter serotoninin fazlasını serbest bırakır. Ancak SSRI'ların, bir kişinin ruh halini kalıcı olarak nasıl değiştirdiği sorusuna hiçbir zaman tamamen tatmin edici yanıtlar verilemedi.

Bu yazı, temelde üç ana soruya belirgin cevaplar vermeye çalıştığını düşündüğüm için, en alta linkini ekleyerek çevirdiğim bir makaleden alıntıdır.

1. Hiçbir test falan yapmadan neredeyse bütün psikiyatrlar neden bonibon gibi antidepresan yazıyorlar?
2. Etkilerini -işe yararsa- ne kadar süre sonra gösterecek?
3. Bıraktıktan ne kadar sonra etkileri azalacak?

Klinik bir araştırma, SSRI'lar kullanıldığında beynin fiziksel olarak ilk ayda nasıl yeniden yapılandırıldığına ve nöroplastisite ile depresyon arasındaki bağlantıya dair ilk kanıtları ortaya koyuyor.

Aslında SSRI'lar çoğu zaman işe yaramıyor. Bilim adamları, hastaların yüzde 30'undan fazlasının, bu sınıftaki antidepresanlardan fayda görmediğini tahmin ediyor. Buna rağmen SSRI'ların, ruh hali üzerindeki etkilerinin ortaya çıkması birkaç hafta alır; ancak kimyasal olarak hedeflerine bir veya iki gün içinde ulaşırlar. SSRI'lar, temelde serotonin düzeylerini azaltan bir 'taşıyıcı' proteini bloke ederek beyindeki serotonin düzeylerini yükseltir.

Bir antibiyotik aldığınızda hemen etki etmeye başlar; ancak SSRI'larda durum böyle değildir. Birçok insan için bu gerçek bir muamma: Neden bu kadar uzun zaman alıyor?

Danimarka Kopenhag Üniversitesinden Nörobiyolog ve Nörolog Gitte Knudsen

Uzmanlar gecikmeye neyin sebep olduğuna dair teoriler öne sürüyorlar ancak Knudsen'e göre en ilgi çekici olanı beynimizin zaman içinde fiziksel olarak yeniden uyum sağlama yeteneği, yani nöroplastisite adı verilen özellik. Yetişkinlikte beyin nadiren yeni nöronlar yaratır; ancak mevcut nöronlar arasında sinaps adı verilen yeni ara bağlantılar filizlenir. Aslında yeni bağlantılar yaparak uyum sağlarlar. Knudsen, "Egzersiz yaptığımızda ve bir şeyler öğrendiğimizde de olan tam olarak budur" diyor. Bu dönüşüm, bilişsel işlevi ve duygusal süreci geliştirir. Knudsen, yeniden bağlantı kurmanın, aynı zamanda kişiyi depresif dönemlerin ayırt edici özelliği olan, olumsuz düşünce döngülerinden de kurtarabileceğini düşünüyor.

Knudsen, SSRI'ların etkinliğini en azından kısmen nöroplastisiteyi artırmaya borçlu olduğuna inanıyor. 2023 Ekim ayında Molecular Psychiatry dergisinden bir grup yazar, son birkaç yılda geliştirilen özel bir tür PET taraması sayesinde bu teoriyi insanlar üzerinde nasıl test ettiklerini gösterdi. Bir ay boyunca SSRI Essitalopramı (Lexapro markasıyla da bilinir) veya plasebo almak için 32 kişiyi bir araya getirdiler. Daha sonra denemenin sonunda insanlardan PET taraması yapmalarını istediler ve yeni sinapsların beyinde nerede oluştuğunu takip etmek için radyoaktif izleyiciler kullandılar.

Ekip, bu gruptaki kişilerde beyin taramasından önce ne kadar uzun süre antidepresan kullanılırsa, o kadar fazla sinaptik sinyal bulunduğunu tespit etti; bu da artan bağlantıların bir göstergesiydi.

Bulgular, bu ilaçların işe yaramasının zaman aldığını ve sinir hücreleri arasındaki sinaptik temas sayısını artırarak çalıştıklarını gösteren ilk kanıtlardan birisi.

Danimarka Kopenhag Üniversitesi Nörobiyolog ve Nörolog Gitte Knudsen

Bulunan sonuçlar, SSRI'ların tedavilerin ilk haftaları veya aylarında nöroplastisiteyi iyileştirdiğini, nöroplastisiteye ilaçların faydasını ve kullanıcıların kendilerini daha iyi hissetmeden önce gecikmeye neden olduklarını gösteriyor. Çalışmaya dahil olmayan University College London Bilişsel Sinir Bilimci Jonathan Roiser, "Bu bir paradokstu" diyor. İlaçların kimyasal etkileri birkaç gün içinde meydana geldiğinden, "Ruh hali değişiminin neden hemen gerçekleşmediğine dair ekstra bir açıklama yapılması gerekiyordu" diyor.

Knudsen'in ekibinin bir parçası olmayan, Birleşik Krallık'taki Cambridge Üniversitesinden bilişsel sinir bilimci Camilla Nord ise;

Bu sadece genel bilimsel anlayış açısından değil, aynı zamanda hastaları tedavi etme yeteneğimizi geliştirmek açısından da gerçekten önemli. Bu, tedaviyi belirli hasta alt gruplarına hedeflememize veya bazı insanlarda neden işe yaramadığını anlamamıza yardımcı olabilir.

Cambridge Üniversitesinden Doç. Dr. Camilla Nord

Antidepresan laçlar

Nörobilimciler ve psikologlar, yaklaşık 40 yıl önce icat edilen SSRI'ların tam olarak nasıl çalıştığını bilmek istediler. Yaklaşık 20 yıl önceki çalışmalar, serotonin seviyeleri yükseldiğinde beynin duyguları işlemedeki olumsuz önyargılardan uzaklaştığını kanıtlayarak, serotoninin rolünü açıklığa kavuşturmuştu. Ancak algıdaki bu anlık değişiklikler, semptomları hafifletmek için yeterli değildir.

Depresif durumdan kurtulmak için zaman içinde daha olumlu bir girdiye, toplu bir şekilde maruz kalmaya ihtiyacınız var. Daha önce bu, açıklamanın sonuydu.

University College London Bilişsel Sinir Bilimci Jonathan Roiser

SSRI tedavisinin başlangıcı ile ruh hali değişikliği arasında neden bir gecikme olduğuna dair bir teori, beynin serotonin seviyelerini yeniden kalibre etmesinin haftalar almasıdır. Bunu bir geri bildirim sistemi olarak düşünün; başlangıçta, bir SSRI kişinin serotonin düzeylerini yükselttiğinde beyin, nörotransmitteri üretmeye yönelik frenlere asılarak yanıt verir. Yani bir artışı sürdürmek yerine, serotonin seviyeleri daha da düşer.

Bu bir termostat gibi; beynin alışması biraz zaman alıyor. Bu, doktorların hastalara bunun neden zaman aldığını ve bu ilaçların ne işe yaradığını açıklamaya çalışmasına yardımcı olan oldukça basit bir açıklama.

Danimarka Kopenhag Üniversitesinden Nörobiyolog ve Nörolog Gitte Knudsen

Ancak tedaviyi iyileştirmeyi ümit eden bir nörolog olarak Knudsen, bu cevaptan memnun değildi; çünkü fareler üzerinde yapılan çalışmalar, daha karmaşık bir hikayenin ortaya çıktığını gösteriyordu. Bu çalışmalar, günlük dozlarda SSRI verilen dişi farelerin görsel kortekslerinde ve hipokampuslarında, yani beynin öğrenme ve hafızayla bağlantılı alanlarında yeni sinapsların oluştuğunu gösterdi. Bu, SSRI'ların nöroplastisiteyi uyardığını gösterdi.

Yaklaşık sekiz yıl öncesine kadar bilim insanları bu çalışmaları insanlarda tekrarlayamıyorlardı; çünkü beyin dokusunu kesmeden sinaptik yoğunluğu ölçmenin bir yolu yoktu. Daha sonra 2016 yılında araştırmacılar, PET taramaları sırasında canlı insan beynindeki sinaptik aktiviteyi tespit edecek bir yöntem geliştirdiler. Bu taramalar, belirli proteinlere yapışmak üzere tasarlanmış radyoaktif 'etiketler' tarafından yayılan ışığı tespit eder. Hastaya, beynindeki hedef proteinlere yayılan bu radyoaktif işaretçilerin enjeksiyonu yapılır; tarama, bu proteinlerin tam olarak nerede olduğuna dair bir harita ortaya koyar.

Bilim insanları , Alzheimer ve şizofreni gibi bozuklukları incelemek için PET yöntemini hızla kullanmaya başlamaları, Knudsen'i bu yöntemin ruh sağlığı araştırmalarındaki gücüne ikna etti. Bu nedenle ekibi, sağlıklı katılımcıların standart 20 miligram SSRI veya günde bir plasebo alacağı, deneklerin SSRI mi yoksa plasebo mu aldıklarını bilmedikleri rastgele bir klinik deney düzenledi. Üç ila beş hafta sonra ekip, her kişinin neokorteks ve hipokampusundaki sinapsların PET taramalarını toplayacaktı. Bu durumda etiketler, nöronlar arasındaki bağlantıdaki bir proteine ​​yapışacak şekilde tasarlandı. Bunların izini sürmek, beyindeki sinapsların haritasını çıkararak bilim adamlarının sinaptik yoğunluğu ölçmesine olanak tanıyacaktı.

Hipotezleri basitti: Plasebo yerine ilacı alan katılımcılar daha fazla sinaptik yoğunluk gösterecekti; fakat bu hipotez yanlıştı.

Knudsen, "İlk bakışta biraz hayal kırıklığı yarattı" dedi. İlaç ve plasebo gruplarındaki sinapslar arasında anlamlı bir fark yoktu. Ancak çalışmadaki bir kusur onun cankurtaran botu haline geldi. Lojistik nedenlerden dolayı her kişinin PET taraması, ilk ilaç dozundan sonraki 24 ila 35 gün arasında değişiyordu. Bu, deneye yeni bir değişken(süre) daha kattı ve araştırmacıların yeni bir analiz yapmasına olanak sağladı.

Knudsen, "Ancak zamanlamaya daha yakından baktığımızda artış olduğunu görebildik" diyor. İlacı daha uzun süre kullanan katılımcıların daha az süre kullananlara göre, daha fazla sinapsları vardı ve plasebo alanlar için zamanlamanın hiçbir önemi yoktu. Knudsen, bunun SSRI'ların hızlanması için geçen haftalarda, bu sinaptik değişikliklerin biriktiği anlamına geldiğini düşünüyor.

Nord, Danimarka ekibinin biyolojik açıklamasının, olumlu duyguları artırmanın ruh hali üzerinde toplu bir etkiye sahip olduğu yönündeki psikolojik teoriyi güzel bir şekilde tamamladığını söylüyor. The Balanced Brain: The Science of Mental Health adlı kitabı 2023 Eylül ayında yayımlanan Nord, ki açıklama birbiriyle uyumluBunu farklı düzeylerde açıklıyorlar." diyor.

Roiser da aynı fikirde:

Daha önce olanlara göre farklı bir bakış açısı. Ortamı daha olumlu hale getirmek için, zaman içinde toplu değişikliklere ihtiyaç duyulduğu fikrine ağırlık veriyor ve bu da insanların depresyondan nasıl kurtulacağını açıklayabilir.

University College London Bilişsel Sinir Bilimci Jonathan Roiser

Nöroplastisite, depresyonda sıklıkla mevcut olan sıkıntı verici, yinelenen düşüncelere karşı bir panzehir olabilir. Knudsen, "Neredeyse, beyin kendini güçlendiren sağlıksız bir düzende sabitlenmiş gibi" diyor. Eğer derin düşünme, olumsuz düşünmeyi güçlendiriyorsa, bunun yeni bağlantılar kurmanın bir yolunu sunduğunu söylüyor; "Farklı düşünmenizi sağlayan bir sıfırlama düğmesine sahip olmak gibi."

Ancak Chicago Illinois Üniversitesinden sinir bilimci Marc Rasenick, Knudsen'in çalışmasındaki sağlıklı bireylerin SSRI'lara nasıl tepki verdiğine dayanarak geniş sonuçlar çıkarmakta tereddüt ediyor;

Antidepresanlar, depresif bir insanda ruh halini daha fazla etkiler. Sağlıklı insanlara ne mi yapıyorlar? Cevap; etkileri pek fazla sayılmaz.

Chicago Illinois Üniversitesinden sinir bilimci Marc Rasenick

Knudsen, sağlıklı katılımcıların nöroplastik etkilere, klinik depresyon tanısı alan kişilere göre daha az tepki verebileceğini kabul ediyor ve projenin depresyonlu katılımcıları da içeren bir sonraki aşamasının devam ettiğini söylüyor.

Rasenick , tamamı ilk kez aynı SSRI'yı alan, yalnızca depresif hastalarla yapılan bir PET çalışmasını hayal ediyor . Bazı katılımcılar ilaçtan fayda görmeyecek; bu nedenle bu deney, fayda görenler ile görmeyenlerin nöroplastisitesini karşılaştırabilir.

2016 yılında Rasenick'in ekibi, SSRI'ların farelerde belirli beyin hücrelerinin zarında yavaş yavaş biriktiğini gözlemleyerek, antidepresanların etkilerinin neden geciktiğine dair başka bir biyolojik açıklama önerdi: Kritik seviyeye ulaşana kadar bir etkisi olmayabilirRasenick'in geçen yıl yayınladığı bir pilot çalışmaya dayanarak, SSRI eyleminin bu yönü, bir gün doktorların, hastanın ilaçlara yanıt verip vermediğini hızlı bir şekilde ölçmek için kan testleri kullanmasına olanak tanıyabilir. Yine de Rasenick, nöroplastisitenin de önemli bir faktör olduğuna inanıyor ve "Yaşayan insan beyninden kanıt elde etmek kritik önem taşıyor" diyor.

PET taramaları insan beynindeki 'kablolamayı' ölçmek için gitgide benzersiz bir kaynak haline geliyor. Nord, "Bu şeklide bir deney yapma becerisine sahip olmak çok nadirdir. Bu tedavide meydana gelen süreçlere dair, bize olağandışı bir pencere veriyor"  diyor. Knudsen'in ekibi, bunları ayrıca psilosibinin etkilerini araştırmak için de kullandı; başka bir ekip de ketaminin üzerinde çalıştı . Roiser, "Bu makalenin gerçekte gösterdiği şey, bu yeni bağlantıların oluştuğunun tespit edilebilirliğidir" diye ekliyor.

Sorun şu ki, PET taramaları ve radyoaktif etiketler araştırmacılara katılımcı başına binlerce dolara mal oluyor. Knudsen'e göre bu çalışmada tarama başına yaklaşık 4.500 dolar. Ancak tedaviyi geliştirirse faydaları işe yarayabilir. CDC'ye göre Amerika Birleşik Devletleri'nde, neredeyse her beş yetişkinden birine klinik depresyon tanısı konuyor ve bu veri de onu "ölüm, hastalık, sakatlık ve ekonomik maliyetler gibi zorluklara katkı veren önemli bir etki" yapıyor.

Roiser, bu yeni çalışmanın, belki de SSRI'ları tamamlayabilecek bir hızlandırıcı ilaçla, sinaps oluşumunu hızlandırmanın faydalı olabileceğini gösterdiğini söylüyor. Roiser, "Antidepresan tedavisi sırasında bu nöroplastik değişikliklerin teşvik edildiğini, belki de bunların daha hızlı gerçekleşmesini sağladığını hayal edebiliriz" diyor. Bu, işe yarayan ilacı bulmak için aylarca farklı ilaç deneyen birçok insana yardımcı olabilir. Ancak depresyonun neden kişiden kişiye değiştiği ve en iyi tedavinin nasıl tahmin edileceği konusunda hala keşfedilmeyi bekleyen pek çok şey var. (Serotonin yerine nörotransmiter GABA üzerinde etkili olan hızlı etkili bir antidepresan, yakın zamanda doğum sonrası depresyonu tedavi etmek için onay aldı; ancak genel depresyon için değil.)

Knudsen, depresyonu tedavi etmeyi, ateşlenmeyi tedavi etmeye benzetiyor. Antibiyotikler her bakteriyel enfeksiyonu öldüremez ve ateşe bir virüs neden oluyorsa hiçbir şey yapamazlar. Dolayısıyla doktorların, verdikleri ilaçtan emin olmak istiyorlarsa ateşin kesin nedenini bilmeleri gerekir. Sinirbilimciler de depresyonun biyolojik nedenlerini aynı şekilde kavramayı arzuluyorlar.

Aynı tür ilacın depresyonlu tüm hastalar için yararlı olacağını beklemek, belki de biraz saflıktır. Depresyonun gerçekte ne olduğunu ve nasıl tedavi edilmesi gerektiğini yeniden düşünmek çok mantıklı.

Danimarka Kopenhag Üniversitesi Nörobiyolog ve Nörolog Gitte Knudsen

Why Antidepressants Take So Long to Work?